Hồ Sơ Nam Bộ kể về hai nhân viên Cục Lưu trữ Phía Nam là Trương Hải Diêm và Trương Hải Hà được cử đến điều tra vụ án mạng kỳ bí Thủy quỷ vọng hương trên vùng biển Nam Dương, được chiếu trên rophim. Trương Hải Hà hy sinh để Hải Diêm lên tàu Nam An về Hạ Môn nhưng hành trình đầy biến cố khi đối mặt với quân phiệt và người thân cũ. Khi đặt chân đến Hạ Môn số phận của hai chàng trai bắt đầu thay đổi hoàn toàn.